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胶质母细胞瘤（glioblastomas）是一种侵袭性的脑瘤，其在很大程度上对免疫疗法具有一定的耐受性，这或许与免疫抑制和肿瘤血管的功能失调有关，这往往会阻碍T细胞的浸润；LIGHT/TNFSF14能诱导高内皮微静脉（HEVs，high endothelial venules）和三级淋巴结构（TLS），这就表明，其治疗性的表达或会促进T细胞的招募。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma”的研究报告中，来自乌普萨拉大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法，其或能帮助免疫细胞从血管中进入肿瘤来杀灭癌细胞，研究人员旨在改善人类恶性脑瘤的治疗方法。

胶质母细胞瘤是一种缺乏有效疗法的恶性脑瘤，部分是由于肿瘤能够抑制或躲避机体自然的抗癌免疫反应；免疫疗法能利用检查点抑制剂来重新激活机体抵御癌症的免疫系统的功能，然而，为了使得这类疗法变得有效，称之为杀伤性T细胞的特殊免疫细胞必须存在于肿瘤内部。不幸的是，脑癌中的血管会发生功能失调，从而作为一种障碍阻断杀伤性T细胞抵达肿瘤，因此，这种对很多种癌症形式有效的免疫疗法就无法有效抵御脑癌。

这项最新研究中，研究人员开发了一种新方法，其就能帮助杀伤性T细胞抵达肿瘤并抵御癌细胞，他们利用一种病毒载体特异性的感染大脑中的血管，并促使其产生名为LIGHT的因子，这就会改变肿瘤血管的功能，并增加其将来自血液中的T细胞转移到肿瘤组织的能力。研究者Anna Dimberg说道，我们发现，当我们在实验性的胶质母细胞瘤模型中利用病毒载体AAV-LIGHT作为一种疗法使用时，肿瘤血管就会改变其形状和功能，这种病毒载体会诱导血管中产生LIGHT，从而利用这些功能来招募杀伤性T细胞进入肿瘤，这或许就会在血管周围创造出一种有益的环境，从而支持杀伤性T细胞的功能。

新型免疫疗法或能帮助机体免疫系统清除胶质母细胞瘤。

图片来源：Cancer Cell(2023). DOI:10.1016/j.ccell.2023.04.010

AAV-LIGHT还会诱导与脑癌相关的名为三级淋巴组织（TLS，tertiary lymphoid structures）的免疫细胞的聚集的形成，这种结构类似于淋巴结，其在肿瘤内的存在于对癌症免疫疗法敏感性的增加有关。研究者Mohanraj Ramachandran说道，让我们非常激动的是，当我们使用AAV-LIGHT疗法时TLS就会形成，因为研究人员认为，杀伤性T细胞能被激活从而专门针对这些结构中的肿瘤细胞，同时研究者还发现，这种疗法能延长实验模型的生存期，而且在某些情况下甚至是治愈性的。此外，AAV-LIGHT疗法还会歪曲TLS的组成从而诱导大量T细胞的产生。

研究者表示，我们利用这种新型疗法就能操控TLS的组成，因此其或许有望作为一种工具来在多种情况下改变这些结构的功能；此外，这种新型疗法还能促进特殊类型的杀伤性T细胞的功能，即干细胞样的T细胞，其位于TLS及特殊生境内部，而这些生境是在肿瘤血管周围所形成的。研究人员非常高兴地发现，AAV-LIGHT疗法能增加干细胞样T细胞的存在，且其被认为会增强免疫疗法的疗效，在TLS和特殊生境中寻找这类细胞或许就能告诉研究人员AAV-LIGHT的多种效应之间相互作用的重要性；研究人员还想进一步研究开发新型疗法来确定是否AAV-LIGHT能被用于治疗胶质母细胞瘤患者。

当然，在研究人员开启临床研究之前，他们还需要进一步开发病毒载体，但目前的研究结果非常重要，他们希望这种新型疗法能帮助改善未来胶质母细胞瘤患者的治疗机会。综上，本文研究结果表明，通过血管靶向性的LIGHT表达来改变血管的表型，或能促进有效的抗肿瘤T细胞反应，并促进胶质母细胞瘤患者的生存，相关研究结果对于治疗其它免疫疗法耐受性的癌症具有非常广泛的意义。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mohanraj Ramachandran,Alessandra Vaccaro,Tiarne van de Walle, et al. Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma, Cancer Cell(2023). DOI: 10.1016/j.ccell.2023.04.010

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